文献解读 | 抑制肠道微生物三甲胺(TMAO)有效降低动脉粥样硬化风险

2023-07-06 18:04:31 1830

  肠道微生物作为一个动态的内分泌器官,产生具有生物活性的代谢物,在人类营养和代谢健康中发挥着重要的作用。其中,氧化三甲胺(TMAO)作为一种肠道微生物和宿主膳食胆碱和肉碱的共代谢物。流行病学研究发现,血液中高浓度的TMAO与多种疾病相关,含糖尿病,心血管疾病(CVD)和慢性肾脏病(CKD)。动物研究表明,TMAO水平的增高会促进血栓形成,动脉粥样硬化,肾功能损害和代谢功能障碍,而抑制TMAO产生可减少动脉粥样硬化损伤的形成。

 

 

       本研究用一种非致死性抑制剂阻断代谢物三甲胺的产生,从而减少动脉粥样硬化病变的形成,通过靶向微生物群预防和治疗心脏代谢疾病,同时,阐述了在健康人群中膳食、TMAO和心血管代谢疾病风险之间的关联。


  01 研究设计


  三甲胺(TMA) 作为小鼠和人类产生TMAO的饮食前体,是富含肉类、蛋黄和高脂肪乳制品等食物中的营养物质。肠内TMA形成的主要来源于厌氧胆碱降解。


  
  图1. 使用DMB抑制肠道微生物TMA产生治疗动脉粥样硬化研究选择3,3-二甲基-1丁醇(DMB)作为胆碱类似物, d9-TMA作为LC/MS/MS定量的内标测定TMA的产量,通过监测将d9-胆碱作为底物形成d9-TMA的速度来验证DMB抑制微生物产生TMA的效果。喂食小鼠添加胆碱(1.0%,w/w),将小鼠划分为两组,其中一组饮用水中添加DMB,验证DMB降低体内血浆TMAO水平的关系。


  02 研究结果


  
  图2. DMB是一种非致死抑制剂


  图(A-C)分别是 P. mirabilis (A)、P. penneri 和E. fergusonii 细胞在DMB 营养液中生长情况及产生的d9-TMA总量;图(D-F)小鼠血浆TMAO水平的差异。


  尽管微生物TMA裂解酶活性受到明显抑制,但对细胞生长没有不利影响 (图2A)向肉汤中添加DMB可显著抑制对胆碱的利用,以产生TMA。


  胆碱补充组的小鼠DMB降低体内血浆TMAO水平,在雄性和雌性小鼠结果相似(图2D和2E),虽然胆碱添加组的小鼠TMAO显著升高(11.8倍,p < 0.001),但添加DMB再次显著抑制胆碱饮食引起的血浆TMAO浓度升高,DMB被证明是一种非致死抑制剂。
  

  图3.DMB减弱胆碱饮食增强的巨噬细胞泡沫细胞形成 (A)50 um (C)200 um图3A和3B显示富含胆碱的饮食促进内源性巨噬细胞泡沫细胞的产生显著增加(大约是胆碱补充饮食的2倍,p = 0.02),但饮用水中添加DMB显著降低了饮食增强的巨噬细胞泡沫细胞形成(与胆碱+ DMB相比,p < 0.05)。


  雄鼠的数据如图3C和3D所示,慢性胆碱补充饮食的小鼠,动脉粥样硬化斑块面积显着增加(大约增加2倍;雄鼠p = 0.003)。饮用水中添加DMB的小鼠的血浆或尿液中无法检测到DMB。


  然而,通过腹腔或口服方式给小鼠提供等量的DMB时,通过腹腔给药30分钟后在血浆和尿液中可以检测到DMB,而通过灌胃给药后没有检测到DMB。这表明,该药物的快速肝脏代谢可能是口服给药、吸收和静脉血液将DMB输送到肝脏后观察到的低体循环水平的原因。


  03 研究意义


  TMAO作为多个心血管代谢疾病生物标志物,研究通过DMB抑制微生物TMA的产生可能作为预防动脉粥样硬化的潜在治疗方法。与抗生素相比,治疗药物作为一种非致命的针对微生物酶的抑制剂的优势是,不易产生耐药性。


  对于心血管代谢疾病患者或高危人群膳食建议少摄入动物蛋白,饱和脂肪,单不饱和脂肪,贝类,鸡蛋和红肉等,少摄入植物蛋白,除榨橄榄油和葡萄籽油碳水化合物和坚果等。
  


  这些食物有个专有名词——地中海饮食(Mediterranean diet),目前已经有大量的研究文章表明,地中海饮食有利于健康。比如2013年发表在国际著名杂志《新英格兰医学》上的研究表明,地中海饮食可以有效降低心脏病的发病风险。


  参考文献

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