世界帕金森病日 | 关注帕金森病患：靶向代谢组学揭示患者的独特代谢特征

　　每年的4月11日是世界帕金森病日，帕金森病（Parkinson's Disease,PD）是一种神经退行性疾病，与多巴胺合成密切相关，多巴胺合成涉及酪氨酸与苯丙氨酸，故苯丙氨酸代谢变化可能影响多巴胺的水平，进而影响PD的发展和进展。

　　因此，了解PD与氨基酸代谢之间的关系，对于开发新的治疗策略和药物具有重要意义，对于减缓疾病进展，改善患者生活质量均具有明显临床意义。

　　01研究方法

　　研究样本为血浆样本，分别来自于27名PD患者、18名健康人士和8名高风险人士，结合液相色谱-电喷雾电离串联质谱（LC-ESI-MS/MS）平台技术进行靶向代谢研究。对于血浆中差异代谢物的组间对比，使用多变量统计分析（如PCA）和单变量统计分析（如Welch's t-test）来进行代谢物差异分析。

　　02研究结果

　　研究发现PD患者血浆中反式肉桂酸（苯丙氨酸代谢物）高于对照组，而苯丙氨酸、酪氨酸、L-多巴、多巴胺代谢物、去甲肾上腺素和3-羟基蒽醌酸则发生下调。表明PD患者苯丙氨酸代谢可能发转向于生产反式肉桂酸，从而导致酪氨酸减少。此外，酪氨酸、多巴胺和去甲肾上腺素相关的多种代谢物水平亦发生变化。

　　03研究结论

　　研究表明PD患者中苯丙氨酸代谢的改变，与多巴胺能、肾上腺能和5-羟色胺能神经退行性变化有明显关联，这些代谢变化可能代表了PD早期阶段的代谢特征，与PD的发病机制有密切联系。因此研究具有较为重要临床意义，可为开发新的治疗策略和药物提供帮助，并有助于减缓疾病的进展，改善患者的生活质量。

　　04研究结果展开

　　图1.卡通图解释代谢控制理论（MCA）

　　根据这种理论，代谢通路中的激活剂、抑制剂或效应物浓度变化可影响通路中酶的表达或活性，本文开展代谢组学研究，即侧重于了解苯丙氨酸、色氨酸、L-苯丙氨酸解氨酶（PAL）和苯丙氨酸羟化酶（PAH）的变化情况。

　　图2.展示了如何评估不同聚类方案，以区分PD患者、健康对照组和高风险对照组的代谢物差异

　　a.展示主成分（PCs）数量与解释方差比率对应关系，用于确定聚类分析的最佳主成分数量，可解释组间数据的变异。

　　b.肘部图（Elbow Plot）显示最佳聚类数量，随着聚类数量的增加，聚类内的总方差（Within-cluster Sum of Squares,WSS）减少，理论上“肘部”处即为最佳聚类数量。

　　图3.展示几种不同聚类方案下样本分布情况，即主成分分析（PCA）数据可视化结果

　　图中Silhouette Visualizer为可视化聚类算法结果的工具，其中轮廓系数（silhouette coefficient）的值范围从-1到1，值越高表示样本在其聚类内部的相似性越高，而与其他聚类的相似性则越低，即聚类效果越好。

　　a.显示2个聚类情况下的PCA分析结果，即健康对照组（C）和帕金森病（PD）患者/高风险对照组。

　　b.显示3个聚类情况下的PCA分析结果，即健康对照组（C）和帕金森病（PD）患者/高风险对照组。

　　c.显示4个聚类情况下的PCA分析结果。

　　d.显示5个聚类情况下的PCA分析结果。

　　表1.Welch t检验显示健康对照组（C）、帕金森病（PD）患者组和高风险对照组（HC）之间代谢物的差异

　　其中C组中313个代谢物高于P组，307个代谢物高于HC组；P组中11种代谢物高于C组，22个高于HC组；HC组中4个代谢物高于P组，4种代谢物高于C组。

　　图4.展示帕金森病（PD）相关代谢通路的变化

　　基于KEGG数据库分析，可发现与健康对照组（C）相比，PD患者（P）组，高风险对照组（HC）中已知的代谢物变化。图中蓝色框显示在PD患者中降低的代谢物，橙色框表示在PD患者中升高的代谢物，黄色阴影表示仅在PD患者中出现的代谢物，蓝色阴影表示PD临床症状发展中起作用的代谢物。

　　表2.展示健康对照组（C）、帕金森病（PD）患者组（P），及高风险对照组（HC）间特定代谢物水平差异

　　数据进一步细分为不同簇（如Cluster 1,Cluster 2,Cluster 3），每个簇代表了代谢物在这些组别中的不同变化模式。比如Cluster 1展示了C组中高于HC和P组的代谢物，而Cluster 2展示了在C和P之间没有显著差异但高于HC组的代谢物。

　　图5.热图显示第二簇（Cluster 2）中健康对照组（C）、帕金森病（PD）患者组（P），以及高风险对照组（HC）之间的差异代谢物。

　　图6.显示苯丙氨酸代谢途径

　　包含通过苯丙氨酸羟化酶（PAH）和L-苯丙氨酸氨解酶（PAL）两种代谢过程，展示了苯丙氨酸如何通过这两种酶的作用转化为酪氨酸（通过PAH）和反式肉桂酸（通过PAL）。并展示了PD患者中其他关键代谢物，如多巴胺、去甲肾上腺素、酪氨酸等的变化。

　　05总结与启发

　　该篇文献发表于Frontiers in Molecular Biosciences（IF>5），从这篇文章中，我们可以了解或借鉴到这篇文献的实验设计思路：

　　1.科研假设基于帕金森病（PD）与多巴胺代谢，以代谢组学技术来探索PD患者中苯丙氨酸代谢的变化；

　　2.实验基于PD患者、健康对照组和高风险对照组三组的血浆样本，以LC-ESI-MS/MS平台技术进行代谢组学分析；

　　3.数据处理应用多变量统计分析（如PCA）和单变量统计分析（如Welch's t-test）来评估组间代谢物差异；

　　4.结果解读根据代谢物的变化，认为PD患者中，苯丙氨酸代谢通过PAL而非PAH途径进行，讨论代谢物变化对PD，特别是对多巴胺能、肾上腺能和5-羟色胺能系统的影响。

　　本研究提供了PD患者苯丙氨酸代谢途径的改变，为开发生物标志物和治疗靶点提供潜在方向。未来的研究可以进一步探索这些代谢变化与PD临床症状之间的联系，并评估这些代谢物作为治疗反应和疾病进展监测工具的潜力。

　　参考文献

　　Shebl,N.,El-Jaafary,S.,Saeed,A.A.,et al.(2024).Metabolomic profiling reveals altered phenylalanine metabolism in Parkinson's disease in an Egyptian cohort.Front.Mol.Biosci.,11,1341950.doi:10.3389/fmolb.2024.1341950.