世界高血压日 | 代谢驱动的多组学研究：揭示肺高压如何步步威胁心脏健康

　　高血压病是一种世界性的常见病、多发病，严重威胁着人类健康。为此，1978年4月7日，世界卫生组织和国际心脏病学会联合会决定将每年的5月17日定为“世界高血压日”，旨在引起人们对防治高血压的重视。

　　肺动脉高压（Pulmonary Hypertension，PH）可由多种病因引起，特征是肺血管床受累，导致肺循环阻力增加，这种增加的阻力最终会导致右心室衰竭（Right Ventricular Failure,RVF），因为右心室需要更大的收缩力量来克服阻力，病变严重的心衰或可导致死亡。尽管压力过载是RV功能障碍的一个已知原因，但PH引发RVF的确切机制尚不清楚，这也阻碍了治疗方法的发展。

　　本研究目的在于，揭示压力因素之外，PH导致RV肥厚所可能涉及的其他机制，以及是否可以通过标志物的检测来分析解释这种机制。

　　01研究方法

　　1.模型构建用到46头猪，根据诱导方法的不同分为M1、M2、和M3组，M0组为假手术组。心脏功能评估采用右心导管检查和心脏磁共振成像（CMR）。

　　2.样本收集包含血液与心肌组织，以用于蛋白质组学和代谢组学分析。蛋白质组学定量分析采用TMT技术，以比较分析不同时间点和不同模型之间的蛋白质表达差异。代谢物分析联合应用非靶向与靶向代谢组学分析，包括了对脂类与极性类代谢物的全面分析。

　　3.多组学数据联合分析，基于蛋白质组学和代谢组学数据的整合，互作分析挖掘RVF相关标志物和分子通路/代谢途径，全面揭示PH诱导RVF背后的复杂分子机制。

　　02研究结果

　　研究发现M1和M2组呈现PH和RV收缩功能降低。与对照组相比，M1和M2组观察到精氨酸和组氨酸水平显著降低，表明发生了氨基酸代谢紊乱，同时M2组观察到牛磺酸和嘌呤代谢通路变化，以及游离脂肪酸（FA）升高，表明脂肪酸代谢发生变化。

　　蛋白质组学分析则发现了凝血和补体系统激活相关的蛋白质，在M1和M2组中发生变化，比如补体成分C3、C7和C8A的水平增加。

　　此外所有三组模型动物，均观察到脂质化合物的增加，比如M3组中观察到甘油三酯（TG）和神经酰胺（Cer）水平增加，而M2组中游离脂肪酸（FA）和鞘磷脂（SM）水平增加。

　　03研究结论

　　本研究通过在大型动物实验模型中整合成像和组学数据，证明压力过载之外，代谢变化在PH引发的RV功能障碍中扮演重要角色，特别是血液中的精氨酸、组氨酸、牛磺酸和嘌呤代谢途径的变化与RV功能障碍密切相关。

　　这些发现挑战了以往关于RV功能障碍单纯由压力过载引起的传统观点，强调了代谢途径在疾病发展中的重要性。

　　这些结论不仅对基础科学研究具有重要意义，还可能对临床实践产生影响。通过更好地理解PH的病理生理机制，医生能够更有效地评估患者的病情，并为患者提供个性化的治疗方案。

　　04研究结果展开

 

　　表1.提供了4组动物模型的血液动力学特征

　　包含了M1、M2、M3和M0组动物的关键参数，如质量、容积、射血分数、血压等指标。

 

　　图1.显示与肺动脉高压（PH）和右心室（RV）压力过载相关的代谢物差异

　　a.韦恩图显示M1、M2、M3病理组与对照M0组相比，代谢组学检测所发现的差异代谢物，揭示了每个病理组特有的代谢物，以及病例组之间共同的代谢物。

　　b.热图、P值矩阵显示检测到的极性差异代谢物。热图显示每种代谢物在各组中的相对丰度，P值矩阵显示每种代谢物的P值，P值计算基统计学方法Mann-Whitney U检验。

　　c.热图、P值矩阵显示检测到的脂质差异代谢物。热图显示每种代谢物在各组中的相对丰度，P值矩阵显示每种代谢物的P值，P值计算基统计学方法Mann-Whitney U检验。

 

　　图2.展示了3种病理模型与代谢通路的变化

　　a.显示M1组与M0相比，所发生显著变化的代谢物，以及这些代谢物在代谢通路中的位置。蓝或红色表示数据来源于HILIC或脂质组学LC-QTOF-MS检测。

　　b.显示M2组与M0相比，所发生显著变化的代谢物，以及这些代谢物在代谢通路中的位置。蓝或红色表示数据来源于HILIC或脂质组学LC-QTOF-MS检测。

　　c.显示M3组与M0相比，所发生显著变化的代谢物，以及这些代谢物在代谢通路中的位置。蓝或红色表示数据来源于HILIC或脂质组学LC-QTOF-MS检测。

 

　　图3.显示TMT定量蛋白质组学检测组间差异蛋白结果

　　a.韦恩图显示M1、M2、M3与M0相比，血液蛋白质组所发生的变化，揭示了各组动物血液样本中所检测出特定蛋白质，以及它们之间的共有蛋白质。

　　b.火山图显示M1、M2、M3分别与M0相比，分别在1个月后，8个月后，所检测到的差异蛋白。

　　c.富集分析显示M1、M2、M3分别与M0相比，所鉴定到的差异蛋白涉及的功能通路，显示与血液凝固、补体激活和脂质代谢等生物学过程相关。

　　d.热图显示M1、M2、M3分别与M0相比，按照1个月，8个月分别显示，所检测到的差异蛋白相对定量。展示了在三种病理模型中，与血液凝固、补体系统和脂质结合蛋白（如载脂蛋白）相关的蛋白质的标准化蛋白质变量（Z分数）和log2倍数变化值。

 

　　图4.展示了多组学数据联合分析的结果，通过Pearson相关性进行分析，以揭示相关性显著关系（p<0.05）

　　图中节点代表蛋白质、代谢物、脂质成分，根据功能属性或化学组成进行颜色编码。正相关和负相关的节点用橙色和紫色的连接线表示，线宽与Pearson相关系数的绝对值成比例。

　　其中网络节点包括涉及血液凝固、补体系统激活和脂质结合的蛋白质；包括氨基酸代谢和核苷酸代谢相关的代谢物；涉及脂肪酸（FA）、羟基脂肪酸（FAHFA）、鞘磷脂（SM）、磷脂酰胆碱（PC）和神经酰胺（Cer）等脂质成分；包括右心室质量、右心室收缩末期容积、右心室射血分数和右心室插入点的细胞外体积（ECV）等心脏磁共振成像（CMR）数据，以及肺血管阻力（PVR）和平均肺动脉压（MPAP）等血液动力学参数。

 

　　图5.概括了三种动物模型在进行PH与RVF机制分子研究时所得到的主要结果

　　设立3组不同诱导模式的动物M1、M2、M3组，并与M0对照组进行比较，通过右心导管检查（RHC）和心脏磁共振成像（CMR）检查评估RV功能，以分子生物学检测手段分析相关基因表达，以血液样本和心脏样本开展蛋白质组学和代谢组学研究，并将蛋白质组学和代谢组学数据与RV性能和PH严重度的血液动力学数据结合，揭示PH与RV肥厚相关的病理生理机制。

　　为研究者提供直观框架，以理解不同模型中观察到的复杂生物分子和生理变化，以及它们如何与PH相关的RV功能障碍相联系。

　　05总结与启发

　　该篇文献发表于《Basic Research in Cardiology》（IF>9），从这篇论文中，我们可以了解学习到：

　　临床上右心室肥厚不仅仅会由于压力过载导致，还涉及相当复杂的代谢分子机制。研究涉及心血管医学、分子生物学、代谢组学和影像学等多个学科领域，通过整合成像技术和血液标志物的组学分析，展示了跨学科合作在解决复杂医学问题中的重要作用，可提供一种全面评估心脏功能和疾病状态的方法，从而揭示疾病的深层次机制，发现新的生物标志物。

　　比如精氨酸、组氨酸、牛磺酸和嘌呤代谢途径的变化，比如在研究中发现的补体系统激活和游离脂肪酸的积累，与肺动脉高压以及右心室功能障碍有关，这进一步证实了炎症和氧化应激在心脏疾病发展中的作用，突显了代谢途径在心血管系统疾病中的重要性，并可能为未来的治疗提供新的靶点。

　　参考文献

　　García-Lunar I,Jorge I,Sáiz J,et al.Metabolic changes contribute to maladaptive right ventricular hypertrophy in pulmonary hypertension beyond pressure overload:an integrative imaging and omics investigation.Basic Res Cardiol.2024;123(456):789.https://doi.org/10.1007/s00395-024-01041-5