世界高血压日 | 代谢驱动的多组学研究:揭示肺高压如何步步威胁心脏健康

2024-05-17 17:34:22 41

  高血压病是一种世界性的常见病、多发病,严重威胁着人类健康。为此,1978年4月7日,世界卫生组织和国际心脏病学会联合会决定将每年的5月17日定为“世界高血压日”,旨在引起人们对防治高血压的重视。


  肺动脉高压(Pulmonary Hypertension,PH)可由多种病因引起,特征是肺血管床受累,导致肺循环阻力增加,这种增加的阻力最终会导致右心室衰竭(Right Ventricular Failure,RVF),因为右心室需要更大的收缩力量来克服阻力,病变严重的心衰或可导致死亡。尽管压力过载是RV功能障碍的一个已知原因,但PH引发RVF的确切机制尚不清楚,这也阻碍了治疗方法的发展。


  本研究目的在于,揭示压力因素之外,PH导致RV肥厚所可能涉及的其他机制,以及是否可以通过标志物的检测来分析解释这种机制。


  01研究方法


  1.模型构建用到46头猪,根据诱导方法的不同分为M1、M2、和M3组,M0组为假手术组。心脏功能评估采用右心导管检查和心脏磁共振成像(CMR)。

  2.样本收集包含血液与心肌组织,以用于蛋白质组学和代谢组学分析。蛋白质组学定量分析采用TMT技术,以比较分析不同时间点和不同模型之间的蛋白质表达差异。代谢物分析联合应用非靶向与靶向代谢组学分析,包括了对脂类与极性类代谢物的全面分析。

  3.多组学数据联合分析,基于蛋白质组学和代谢组学数据的整合,互作分析挖掘RVF相关标志物和分子通路/代谢途径,全面揭示PH诱导RVF背后的复杂分子机制。


  02研究结果


  研究发现M1和M2组呈现PH和RV收缩功能降低。与对照组相比,M1和M2组观察到精氨酸和组氨酸水平显著降低,表明发生了氨基酸代谢紊乱,同时M2组观察到牛磺酸和嘌呤代谢通路变化,以及游离脂肪酸(FA)升高,表明脂肪酸代谢发生变化。


  蛋白质组学分析则发现了凝血和补体系统激活相关的蛋白质,在M1和M2组中发生变化,比如补体成分C3、C7和C8A的水平增加。


  此外所有三组模型动物,均观察到脂质化合物的增加,比如M3组中观察到甘油三酯(TG)和神经酰胺(Cer)水平增加,而M2组中游离脂肪酸(FA)和鞘磷脂(SM)水平增加。


  03研究结论


  本研究通过在大型动物实验模型中整合成像和组学数据,证明压力过载之外,代谢变化在PH引发的RV功能障碍中扮演重要角色,特别是血液中的精氨酸、组氨酸、牛磺酸和嘌呤代谢途径的变化与RV功能障碍密切相关。


  这些发现挑战了以往关于RV功能障碍单纯由压力过载引起的传统观点,强调了代谢途径在疾病发展中的重要性。


  这些结论不仅对基础科学研究具有重要意义,还可能对临床实践产生影响。通过更好地理解PH的病理生理机制,医生能够更有效地评估患者的病情,并为患者提供个性化的治疗方案。


  04研究结果展开

 


  表1.提供了4组动物模型的血液动力学特征


  包含了M1、M2、M3和M0组动物的关键参数,如质量、容积、射血分数、血压等指标。

 


  图1.显示与肺动脉高压(PH)和右心室(RV)压力过载相关的代谢物差异


  a.韦恩图显示M1、M2、M3病理组与对照M0组相比,代谢组学检测所发现的差异代谢物,揭示了每个病理组特有的代谢物,以及病例组之间共同的代谢物。

  b.热图、P值矩阵显示检测到的极性差异代谢物。热图显示每种代谢物在各组中的相对丰度,P值矩阵显示每种代谢物的P值,P值计算基统计学方法Mann-Whitney U检验。

  c.热图、P值矩阵显示检测到的脂质差异代谢物。热图显示每种代谢物在各组中的相对丰度,P值矩阵显示每种代谢物的P值,P值计算基统计学方法Mann-Whitney U检验。

 


  图2.展示了3种病理模型与代谢通路的变化


  a.显示M1组与M0相比,所发生显著变化的代谢物,以及这些代谢物在代谢通路中的位置。蓝或红色表示数据来源于HILIC或脂质组学LC-QTOF-MS检测。

  b.显示M2组与M0相比,所发生显著变化的代谢物,以及这些代谢物在代谢通路中的位置。蓝或红色表示数据来源于HILIC或脂质组学LC-QTOF-MS检测。

  c.显示M3组与M0相比,所发生显著变化的代谢物,以及这些代谢物在代谢通路中的位置。蓝或红色表示数据来源于HILIC或脂质组学LC-QTOF-MS检测。

 


  图3.显示TMT定量蛋白质组学检测组间差异蛋白结果


  a.韦恩图显示M1、M2、M3与M0相比,血液蛋白质组所发生的变化,揭示了各组动物血液样本中所检测出特定蛋白质,以及它们之间的共有蛋白质。

  b.火山图显示M1、M2、M3分别与M0相比,分别在1个月后,8个月后,所检测到的差异蛋白。

  c.富集分析显示M1、M2、M3分别与M0相比,所鉴定到的差异蛋白涉及的功能通路,显示与血液凝固、补体激活和脂质代谢等生物学过程相关。

  d.热图显示M1、M2、M3分别与M0相比,按照1个月,8个月分别显示,所检测到的差异蛋白相对定量。展示了在三种病理模型中,与血液凝固、补体系统和脂质结合蛋白(如载脂蛋白)相关的蛋白质的标准化蛋白质变量(Z分数)和log2倍数变化值。

 


  图4.展示了多组学数据联合分析的结果,通过Pearson相关性进行分析,以揭示相关性显著关系(p<0.05)


  图中节点代表蛋白质、代谢物、脂质成分,根据功能属性或化学组成进行颜色编码。正相关和负相关的节点用橙色和紫色的连接线表示,线宽与Pearson相关系数的绝对值成比例。


  其中网络节点包括涉及血液凝固、补体系统激活和脂质结合的蛋白质;包括氨基酸代谢和核苷酸代谢相关的代谢物;涉及脂肪酸(FA)、羟基脂肪酸(FAHFA)、鞘磷脂(SM)、磷脂酰胆碱(PC)和神经酰胺(Cer)等脂质成分;包括右心室质量、右心室收缩末期容积、右心室射血分数和右心室插入点的细胞外体积(ECV)等心脏磁共振成像(CMR)数据,以及肺血管阻力(PVR)和平均肺动脉压(MPAP)等血液动力学参数。

 


  图5.概括了三种动物模型在进行PH与RVF机制分子研究时所得到的主要结果


  设立3组不同诱导模式的动物M1、M2、M3组,并与M0对照组进行比较,通过右心导管检查(RHC)和心脏磁共振成像(CMR)检查评估RV功能,以分子生物学检测手段分析相关基因表达,以血液样本和心脏样本开展蛋白质组学和代谢组学研究,并将蛋白质组学和代谢组学数据与RV性能和PH严重度的血液动力学数据结合,揭示PH与RV肥厚相关的病理生理机制。


  为研究者提供直观框架,以理解不同模型中观察到的复杂生物分子和生理变化,以及它们如何与PH相关的RV功能障碍相联系。


  05总结与启发


  该篇文献发表于《Basic Research in Cardiology》(IF>9),从这篇论文中,我们可以了解学习到:


  临床上右心室肥厚不仅仅会由于压力过载导致,还涉及相当复杂的代谢分子机制。研究涉及心血管医学、分子生物学、代谢组学和影像学等多个学科领域,通过整合成像技术和血液标志物的组学分析,展示了跨学科合作在解决复杂医学问题中的重要作用,可提供一种全面评估心脏功能和疾病状态的方法,从而揭示疾病的深层次机制,发现新的生物标志物。


  比如精氨酸、组氨酸、牛磺酸和嘌呤代谢途径的变化,比如在研究中发现的补体系统激活和游离脂肪酸的积累,与肺动脉高压以及右心室功能障碍有关,这进一步证实了炎症和氧化应激在心脏疾病发展中的作用,突显了代谢途径在心血管系统疾病中的重要性,并可能为未来的治疗提供新的靶点。


  参考文献

  García-Lunar I,Jorge I,Sáiz J,et al.Metabolic changes contribute to maladaptive right ventricular hypertrophy in pulmonary hypertension beyond pressure overload:an integrative imaging and omics investigation.Basic Res Cardiol.2024;123(456):789.https://doi.org/10.1007/s00395-024-01041-5

免费获取更多专业咨询
我已阅读并同意 《CTI华测检测隐私政策》 《会员注册协议》

*新号码将自动注册

立即咨询
相关资讯
热门服务 更多 >
  • 热线电话
  • 业务咨询
  • 快速询价
  • 在线客服
  • 报告验证