Nature:最新数据确认,APOE4纯合子是阿尔茨海默症的主要遗传原因

2024-07-09 07:43:41 69

    阿尔茨海默症的复杂性和多因素性给临床研究带来了独特挑战。从遗传上看,APP、PSEN1和PSEN2三个基因的突变会导致早发性常染色体显性阿尔茨海默症(ADAD),而唐氏综合征中APP基因的三倍体会导致与唐氏综合征相关的阿尔茨海默症(DSAD)。但这些遗传形式的AD仅占全球病例的很小部分。

 

    大多数世界范围内的AD病例是散发性晚期发病的,而且APOE4被认为是这种形式阿尔茨海默症最重要遗传风险因素。虽然已知APOE4纯合子会显著增加罹患AD的风险(风险比值大于12),但缺乏在大量APOE4纯合个体中进行的详细研究以准确了解该基因型如何参与AD的发展。近日,Xu等人在Nat Rev Neurol上发表了评论文章,阐述了Fortea等人提供全面的证据来支持将APOE4纯合病例概念化为一种遗传决定的AD疾病形式,所带来的影响。

 

 

文章亮点

 

APOE ε4同源应该被视为Alzheimer疾病(AD)的一种遗传形式。

 

分析了超过13,000位AD患者的数据,对这些数据根据APOE基因型进行了分层。

 

具有两个APOEε4基因型的人与具有自发性显性AD和AD相关综合征的人在疾病发病概率、症状出现的预测性以及生物标志物变化的顺序上相似。

 

建议需要为这种形式的AD制定具体的预防策略和治疗试验

 

方法学

 

    分析了来自美国国家老年痴呆协调中心的大型病理数据集中的3,297个样本,包括273个APOE4纯合子,以及来自五个国际多中心队列的10,039个样本,包括519个APOE4纯合子。

 

结论

 

    Fortea等发现APOE4纯合子符合定义遗传性老年痴呆的三个主要特点——即接近完全的发病几率、可预测的症状年龄以及可预测的生物标志物变化。其中,APOE4纯合子的症状预测年龄为65.1岁,95%的预测区间为48.5到81.5岁,这与ADAD和DSAD组的情况非常相似。作者得出结论,与ADAD和DSAD相同,老年痴呆在APOE4纯合子中应该被重新定义为一种遗传形式的疾病。此外,通过进一步分析APOE3/APOE4杂合子,作者证实了APOE4的自发性半显性效应,揭示了APOE4的不同表达量对病理学、症状年龄和生物标志物变化序列的影响,使得APOE4杂合子在这些方面的表现通常位于APOE4和APOE3纯合子之间。

 

 

影响1

    重新将APOE4纯合子定义为老年痴呆的一种遗传形式将对老年痴呆的诊断、研究和治疗发展产生深远的影响

    鉴于全球APOE4纯合子的比例大约为2%,老年痴呆中由APOE4纯合导致的遗传形式可能是世界上最常见的孟德尔疾病之一。这一事实不仅可以提高公众对老年痴呆的认识,还可能引发对老年痴呆诊断、管理和护理策略的关键变化。此外,这也是对APOE4纯合子的重要信息,可以激励他们寻求教育和咨询项目的支持。

影响 2

将APOE4纯合重新定义为老年痴呆的一种遗传形式将极大地影响研究人员对老年痴呆的思考和研究方式

这一定义将APOE4视为老年痴呆的原因而不是风险因素,强调需要了解APOE4如何可能启动和驱动老年痴呆的发病机制。值得注意的是,这与之前关于APOE4缺乏对老年痴呆表型的保护作用的观察结果是一致的,这包括对淀粉样蛋白-β和tau路径的影响。这也与“细胞类型特定的APOE4级联模型”相吻合,该模型提出,尤其是神经细胞内的APOE4,是老年痴呆发病机制的关键启动者和驱动者。在设计老年痴呆研究时,研究人员可能会考虑包括人类APOE4基因敲入小鼠,尤其是那些同时表达人类APP或tau的小鼠,因为它们更好地模拟了由APOE4导致的老年痴呆形式。

 

影响 3

    APOE4同源重新定义为老年痴呆的一种遗传形式凸显了对专注于APOE4的靶向药物发展的迫切需求

    虽然老年痴呆领域的研究已经从以淀粉样蛋白-β为中心的治疗方法扩大到包括tau和神经炎症在内的多个目标,但对APOE4相关药物的研发一直受到较少的关注。这一研究的发现应该激励药物开发者优先考虑APOE4作为治疗目标。此外,这一研究还为探索基于人类诱导多潜能干细胞的CRISPR基因疗法和细胞替代疗法奠定了坚实的遗传基础,这些疗法特别针对APOE4同源的老年痴呆患者。

 

影响 4

    将APOE4纯合重新分类为老年痴呆的一种遗传形式,将对临床试验的设计产生重要影响

    正如作者所建议,到目前为止,在临床试验中,APOE4纯合者通常没有被当做一个独立的预定义治疗组来对待。根据这一研究,APOE4状态必须被认为是试验设计、患者招募和数据分析中的关键参数,要明确区分APOE4纯合者和异质者。这种方法可能提高治疗效果,并更有效地将治疗干预措施调整为具有遗传定义的患者人群。

 

参考文献

Fyfe I. APOE α4 homozygosity - a genetic form of Alzheimer disease? Nat Rev Neurol. 2024 Jun 4. doi: 10.1038/s41582-024-00985-5. Epub ahead of print. PMID: 38831096.

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